원료의약품 등록사항(DMF) 변경등록, 연차보고 대상 여부

원료의약품 등록사항(DMF)이 변경되는 경우,

변경등록 또는 연차보고 민원을 진행하게 됩니다.

그렇다면, 어떤 경우에 변경등록을 진행하고

어떤 경우에 연차보고를 진행할까요?

 

이와 관련한 규정은 다음과 같습니다.

A. 관련 규정(의약품 등의 안전에 관한 규칙 제17조)

제17조(원료의약품 등록사항의 변경등록 신청 등)  ① 법 제31조의2 제3항 본문에 따라 원료의약품의 등록사항 중 다음 각 호의 어느 하나에 해당하는 중요한 사항을 변경하려는 자는 - 별지 제16호서식의 원료의약품 등록사항 변경등록 신청서(전자문서로 된 신청서를 포함한다)에 - 원료의약품 등록증(전자문서로 발급받은 경우는 제외한다) - 변경사유서(전자문서로 된 사유서를 포함한다) 및 - 변경 사유를 증명할 수 있는 서류(전자문서를 포함한다) 를 첨부하여 식품의약품안전처장에게 제출하여야 한다.  <개정 2021. 3. 8.>   1. 제조소 소재지의 변경. 다만, 행정구역개편에 따라 소재지가 변경되는 경우는 제외한다. 2. 원료의약품의 제조방법 중 별표 1 제1호파목에 따른 원료약품(촉매 및 유기용매 등을 포함한다. 이하 “원료약품”이라 한다), 제조공정 또는 제조단위 규모의 변경. 다만, 제조단위 규모의 변경은 10배 이상으로 변경하는 경우만 해당한다. 3. 원료의약품을 직접 담는 용기나 포장의 재질, 원료의약품의 저장 방법 또는 사용기간의 변경 4. 원료의약품 분석방법의 변경(대한민국약전, 법 제52조에 따른 의약품등의 기준 또는 제4조 제1항 제1호 나목에 따른 공정서에 실려 있지 아니한 방법으로 변경하는 경우만 해당한다) 5. 그 밖에 변경등록이 필요한 경우로서 식품의약품안전처장이 정하여 고시하는 등록사항의 변경   ② 법 제31조의2 제3항 단서에 따라 원료의약품의 등록사항 중 제1항 각 호에서 규정한 사항 외의 사항을 변경하려는 자는 식품의약품안전처장이 정하는 바에 따라 원료의약품 등록증(전자문서로 발급받은 경우는 제외한다)을 첨부하여 매년 1월 31일까지 식품의약품안전처장에게 변경사항을 보고하여야 한다.  <개정 2021. 3. 8.>

 

 

1. 변경등록 대상(의약품 등의 안전에 관한 규칙 제17조1항)

- 제조소 소재지(행정구역개편에 따른 변경 제외)

- 제조방법 중 원료약품, 제조공정, 제조단위 규모(10배 이상)

- 직접용기 포장의 재질, 저장방법, 사용기간

- 원료의약품 분석방법의 변경(약전 및 공정서 등에 실려있지 않은 방법으로 변경하는 경우만)

- 그 밖에 변경등록이 필요한 경우로서 식품의약품안전처장이 정하여 고시하는 등록사항의 변경

 

2. 연차보고 대상(의약품 등의 안전에 관한 규칙 제17조2항)

- 제1항 각 호에서 규정한 사항 외의 사항을 변경하려는 경우

- 매년 1월 31일까지 연차보고

 

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B. 관련 가이드라인

완제의약품 중심 허가 심사 운영 관리 방안 관련 질의응답집[2021.3.31.허가총괄담당관, 의약품심사부]

(* 다만, ‘의약품이 품목허가·신고·심사 규정’(식약처 고시) 등을 포함한 완제의약품 허가 후 변경사항 관련 가이드라인 제·개정에 따라 변경될 수 있음)

 

※ 변경등록 및 변경보고, 보고 불필요 구분

* 다만, ‘의약품이 품목허가·신고·심사 규정’(식약처 고시) 등을 포함한 완제의약품 허가후 변경사항 관련 가이드라인 제·개정에 따라 변경될 수 있음

[참고]변경등록 및 변경보고 사항 비교표

 

<신청인>

○ 신청인의 성명, 제조(영업)소의 명칭 및 제조(영업)소의 소재지 변경은 변경보고 대상이나, 지위승계로 인한 신청인 변경은 변경등록 대상

 

<제조소에 관한 사항>

 

1. 제조소 명칭 및 소재지

○ 제조소 이전으로 인한 제조소 소재지 변경은 변경등록 대상(필요시 실태조사)

- ‘원료의약품 등록에 관한 규정’ 제4조의 자료 요건에 해당하는 자료 제출

○ 실제 제조장소의 변경이 없는 제조소의 명칭 및 행정구역 변경에 따른 소재지 변경은 변경

보고 대상(다음 자료 중 한 가지를 근거자료로 제출)

- 제조소의 위치 변경 없는 상호변경의 경우, 해당국가의 공식기관에서 발급받은 문서와

제조소의 책임자가 서명하고 공증 받은 자료를 근거자료 제출

- 변경된 제조소 명칭 혹은 소재지로 발급받은 GMP 증명서

- 해당국가에서 행정구역 변경에 대하여 발급하는 문서(전자문서 등)

- 인수합병에 의한 상호 변경은 단순 명칭변경으로 판단하여 변경보고 대상

 

2. 제조소 정보

○ 제조소에 관한 사항 변경(제조소 책임자명 및 전자우편, 제조소 전화번호 등)은 변경보고 불필요

<제조·품질관리에 필요한 시설에 관한 자료>

○ 제조소내의 단순 Layout(제조설비, 시험장비 등) 변경은 변경등록 및 변경보고 대상에서 제외

○ 동일 지번 내의 생산 장소(site)를 변경(신축, 증축, 공장동 이동)하는 경우에는 변경보고 대상

- site 변경을 확인할 수 있는 근거자료로 시설에 관한 자료(Site Master File 등) 제출

○ 다만 제조방법의 변경을 수반하는 생산 장소(site) 변경일 경우 변경등록 대상

- 제조방법에 관한 자료 및 시험성적에 관한 자료, 시설에 관한 자료(Site Master File 등) 제출

 

<물리·화학적 특성에 관한 자료>

 

1. 구조결정에 관한 자료

○ 화학구조를 입증하는 기기 분석에 관한 자료 단순 오기 정정은 변경보고 대상(자료의 변경이 없는 최신 Batch 자료 업데이트는 보고 불필요)

- 기기분석에 관한 자료 제출

 

2. 물리화학적 성질에 관한 자료

○ 대한민국약전 또는 식품의약품안전처장이 인정하는 공정서 및 의약품집에 수재된 성분 (일반명, 화학명, CAS NO.)의 명칭 변경에 따른 변경은 변경보고 대상(한글 맞춤법 등 단순 오기 정정 포함)

- 해당 공정서 또는 INN List 등 근거서류 제출

○ 물리화학적 성질에 관한 자료 중 의약품의 성상 표기에 대한 가이드라인에 따른 표기 방법

변경은 변경보고 대상(예 : 백색 → 흰색)

- 물리화학적 성질에 관한 자료 제출

○ 물리화학적 성질에 관한 자료 중 유연물질에 관한 자료 변경(추가)은 변경등록 대상

- 유연물질 요약자료 및 그 검출 또는 분석법에 대한 자료 제출

○ 자료의 변경이 없는 업데이트(문서개정 등)는 변경등록 또는 변경보고 불필요

<안정성에 관한 자료>

○ 원료의약품의 사용기간(재시험기간)을 변경하고자 하는 경우 변경등록 대상

- 3로트의 안정성시험 자료(1개 로트 근거자료 포함)

○ 최초 등록 신청 시 안정성시험계획서(stability protocol)을 제출하여 사용기간을 인정받아 공고된 경우의 추가 안정성 시험자료는 변경보고 대상

- 안정성시험계획서에 따라 실시한 사용기간까지의 3로트 안정성 시험 자료(1로트 근거자료 포함)

○ 저장조건을 변경하고자 하는 경우 변경등록 대상

- 3개 로트의 안정성시험 자료(1개 로트 근거자료 포함) 제출

- 포장용기에 관한 자료(포장용기의 변경이 있는 경우)

○ 아래의 경우 변경등록 또는 변경보고 불필요

- ‘의약품등의 안정성시험기준’ [별표3]에 의한 방법(외삽)을 통해 인정받은 경우의 안정성 시험자료 업데이트

- 「의약품등의 안전에 관한 규칙」[별표1의2]에 따라 시판 후 안정성시험자료 업데이트

- 사용기간을 초과하는 안정성시험자료 업데이트

 

<제조방법, 포장, 용기, 취급상의 주의사항 등에 관한 자료>

 

1. 제조방법에 관한 자료

○ 중요공정(발효공정을 포함한 핵심중간체 생성 공정 및 그 이후 공정)의 변경, 제조단위 규모

(10배 이상)를 변경하고자 하는 경우 변경등록 대상

- 제조방법에 관한 자료

- 변경 전후 동등성 입증자료(종전 batch와 새로운 batch의 불순물 profile의 통계적 분석자료,

물리화학적성질에 관한자료[UV, IR, X-선 회절 등])

- 시험성적에 관한 자료(3 Batch, 1Batch 근거자료 포함)

- 불순물에 대한 고찰 및 근거자료

※ 불순물 profile의 통계적 분석자료 : 종전 배치와 새로운 배치에서 기설정된 불순물의 실측값의 변동성 및 새로운 불순물 생성 유무 확인을 위한 최소 3배치 자료.

○ 초기단계의 공정변경 등 핵심중간체 이전 공정이 변경되는 경우 변경보고 대상(단, 핵심 중간체가 동일하고 불순물의 정성/정량적 프로파일에 변화가 없으며 멸균공정에 관한 변경이 아닐 것)

- 제조방법에 관한 자료

- 시험성적에 관한 자료(3 Batch)

○ 제조단위 규모의 변경이 10배 미만 이거나 축소되는 경우 변경보고 대상(단, 제조방법 중 중요공정 변경을 수반하는 제조단위 변경은 변경등록 대상)

- 제조방법에 관한 자료

- 시험성적에 관한 자료(3배치, 다만 변경 후 생산량이 3배치 미만인 경우 생산된 배치의 시험성적서 제출)

○ 중요공정(핵심중간체 생성 공정 및 그 이후 공정) 제조에 사용되는 원료약품(용매, 시약, 촉매 등)의 종류를 변경 하는 경우 변경등록 대상

- 제조방법에 관한 자료

- 변경 전후 동등성 입증자료(종전 batch와 새로운 batch의 불순물 profile의 통계적 분석자료, 물리화학적성질에 관한 자료[UV, IR, X-선 회절 등])

- 원료의약품의 시험성적에 관한 자료(3배치, 1배치 근거자료)

- 불순물에 대한 고찰 및 근거자료

○ 제조에 사용되는 원료약품(용매, 시약, 촉매 등)의 기준 및 시험방법을 변경하고자 하는 경우 변경보고 대상(출발물질 및 핵심중간체의 규격 변경 제외)

- 해당 원료, 시약의 시험성적에 관한 자료

- 원료의약품의 시험성적에 관한 자료

○ 공정검사 항목을 추가하거나 동등 이상의 방법으로 공정검사 방법(기준 포함)을 변경하는 경우 변경보고 대상(핵심중간체의 규격 변경 제외)

- 공정검사 시험성적에 관한 자료

- 원료의약품의 시험성적에 관한 자료(3 Batch)

○ 출발물질 또는 핵심중간체(조품(crude) 원료, 등록대상 원료의약품 성분, 등록하고자 하는 원료의약품과 화학구조가 유사한 성분※) 기준 및 시험방법 변경은 변경등록 대상

- 출발물질 또는 핵심중간체 시험성적에 관한 자료

- 원료의약품의 시험성적에 관한 자료

- 단, 시험방법의 변경이 없는 시험절차(조건)의 단순 변경은 변경보고 대상(‘의약품 등 시험방법 밸리데이션 가이드라인 적용을 위한 해설서’에 따름)

○ 출발물질, 핵심중간체의 시험방법 등의 변경 없이 기존 시험 기준 내의 기준 변경은 변경 보고 대상

- 출발물질 및 핵심중간체 시험성적에 관한 자료

- 원료의약품의 시험성적에 관한 자료

○ 출발물질이나 중간체(조품(crude) 원료, 등록대상 원료의약품 성분, 등록하고자 하는 원료의약품과 화학구조가 유사한 성분※)의 공급처를 변경 또는 추가하고자 하는 경우 변경등록 대상

- 출발물질이나 중간체의 제조방법에 관한 자료

- 변경 전·후 동등성 입증자료로서 종전 배치와 새로운 배치의 불순물 프로파일에 대한 자료

- 출발물질이나 중간체의 기준 및 시험방법

- 최종 원료의약품의 시험성적서(3배치, 1배치 근거자료)

- 「원료의약품등록에 관한 규정」제4조 제1항 제1호 따라 제조·시설에 관한 자료 및 제2호에 따라 품목별 실시상황이 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」별표 1의2에 따른 원료의약품 제조 및 품질관리기준에 맞거나 이와 동등이상임을 입증하는 자료(출발물질 및 중간체가 조품 또는 등록대상 원료의약품 성분에 해당하는 경우에 한함)

○ 제조에 사용되는 출발 물질이나 중간체(조품(crude) 원료, 등록대상 원료의약품 성분, 등록하고자 하는 원료의약품과 화학구조가 유사한 성분※은 제외한다)의 공급처를 이미 승인되어있는 동일한 국가의 동일 제조원 내의 ▲ 다른 제조소로 변경 또는 ▲ 다른 제조소를 추가하는 경우 변경보고 대상

- 제조 방법이 동일하며 품질이 동일하다는 증명서

- 시험성적에 관한 자료(2 Batch이상)

○ 출발물질이나 중간체(조품(crude) 원료, 등록대상 원료의약품 성분, 등록하고자 하는 원료의약품과 화학구조가 유사한 성분※)의 제조방법 변경은 변경등록 대상

- 출발물질이나 중간체의 제조방법에 관한 자료(규격에 관한 자료 포함)

- 변경 전·후 동등성 입증자료로서 종전 배치와 새로운 배치의 불순물 프로파일에 대한 자료

- 최종 원료의약품의 시험성적서(3배치, 1배치 근거자료)

※ 예시

1. 세프메타졸(등록대상성분) - 세프메타졸에스터

2. 아토르바스타틴(등록대상성분) - 아토르바스타틴페네틸보로네이트(phenethyl boronate)

3. 로자탄(등록대상성분) - 트리틸로자탄 등

 

2. 포장·용기에 관한 자료

○ 직접 포장용기(형태, 재질 포함)를 변경하고자 하는 경우 변경등록 대상

- 포장용기에 관한 자료 및 안정성시험자료 제출

○ 2차 포장용기(형태, 재질 포함)를 변경하고자 하는 경우 변경보고 대상 단, 저장조건의 변경을 수반하는 경우 변경등록 대상(안정성시험자료 제출필요)

- 포장용기에 관한 자료

○ 저장조건이나, 포장용기(형태, 재질 등)의 변경이 없는 단순 공급처 또는 기준 및 시험방법 변경은 변경보고 대상

- 포장용기에 관한 자료

 

3. 취급상의 주의사항

○ MSDS 업데이트는 변경보고 불필요

<원료의약품의 시험성적서, 분석방법, 사용된 용매 등에 관한 자료>

○ 시험기준을 변경하고자 하는 경우 변경등록 대상

- ‘의약품의 품목허가·신고·심사규정’ 제5조 및 제7조에 따른 자료제출 범위에 준함 (제조방법 변경에 따른 유연물질, 잔류용매, 금속불순물 변경은 제조방법에 대한 자료 추가 제출)

- 다만, 시험방법 등의 변경 없이 기존 시험 기준 내 속하는 기준 변경은 변경 보고 대상(예: 수분함량 0.1% 이하 → 0.05%이하)

○ 시험방법을 변경하고자 하는 경우 변경등록 대상

- ‘의약품의 품목허가·신고·심사규정’ 제5조 및 제7조에 따른 자료제출 범위에 준함

○ 시험방법의 변경이 없는 시험절차(조건)의 단순 변경은 변경보고 대상(의약품 등 시험방법 밸리데이션 가이드라인 적용을 위한 해설서에 따름)

○ 시험방법의 변경이 없는 분석방법 밸리데이션 업데이트는 변경등록 또는 변경보고 불필요

<기타사항>

○ 등록 자료 중 명백한 단순오기 정정은 변경보고 대상

- 오기임을 확인할 수 있는 자료

○ 등록 자료의 변경이 없는 문서 업데이트(예 : 문서양식, 관리코드번호 등)는 변경등록 또는 변경보고 불필요

 

DMF 연차보고 대상

▴신청인의 성명, 제조(영업)소의 명칭 및 제조(영업)소의 소재지 변경

▴실제 제조장소의 변경이 없는 제조소의 명칭 및 행정구역 변경에 따른 소재지 변경

▴동일 지번 내의 생산 장소(site)를 변경(신축, 증축, 공장동 이동)하는 경우

▴화학구조를 입증하는 기기 분석에 관한 자료 단순 오기 정정

▴물리화학적 성질에 관한 자료 중 의약품의 성상 표기에 대한 가이드라인에 따른 표기 방법 변경

▴초기단계의 공정변경 등 핵심중간체 이전 공정이 변경

▴제조단위 규모의 변경이 10배 미만 이거나 축소되는 경우(무균원료 제외)

▴제조에 사용되는 원료약품(용매, 시약, 촉매 등)의 기준 및 시험방법을 변경하고자 하는 경우

▴공정검사 항목을 추가하거나 동등 이상의 방법으로 공정검사 방법(기준 포함)을 변경하는 경우

▴출발물질, 핵심중간체의 시험방법 등의 변경 없이 기존 시험 기준 내의 기준 변경

▴제조에 사용되는 출발 물질이나 중간체(조품(crude) 원료, 등록대상 원료의약품 성분, 등록하고자 하는 원료의약품과 화학구조가 유사한 성분은 제외한다)의 공급처를 이미 승인되어있는 동일한 국가의 동일 제조원 내의 다른 제조소로 변경 또는 다른 제조소를 추가하는 경우

▴저장조건이나, 포장용기(형태, 재질 등)의 변경이 없는 단순 공급처 또는 기준 및 시험방법 변경

▴기준 및 시험방법을 식약처장이 인정하는 공정서(공정서 → 공정서)로 변경하는 경우

예시) 확인시험: 미국약전 시험법에 따른다 → 대한민국약전 시험법에 따른다

▴식약처장이 인정하는 공정서 개정에 따른 기준 및 시험방법 변경